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2022-01-09 20:11:00

《自然》子刊:妈妈给的不只是抗体!科学家揭示,母乳能够被婴儿肠道微生物转化为芳香乳酸,调节免疫细胞功能的机制丨科学大发现

原标题:《自然》子刊:妈妈给的不只是抗体!科学家揭示,母乳能够被婴儿肠道微生物转化为芳香乳酸,调节免疫细胞功能的机制丨科学大发现

母乳喂养-双歧杆菌-婴幼儿免疫系统发育,这三者之间的分子机制终于又有了新进展。

最近由丹麦技术大学的Henrik M. Roager教授主导的一项研究,通过对婴幼儿粪便样品中菌群和代谢产物的测序分析,以及一系列体外培养实验,揭示了婴儿肠道中的双歧杆菌通过芳香乳酸脱氢酶(ALDH)将母乳中的碳水化合物和芳香族氨基酸转化成芳香乳酸,调节免疫细胞功能的机制。该文章发表在 Nature Microbiology 杂志[1]。

图1. 文章来源

母乳是很多新生儿宝宝首选的食物来源,不仅可以提供营养,还可以帮助宝宝预防一定的病原微生物感染,并影响肠道菌群的构成。母乳喂养的宝宝肠道中的双歧杆菌通常占比更高,因为双歧杆菌擅长代谢母乳里的碳水化合物,比如人乳寡糖(HMOs),从而在婴儿肠道中处于竞争优势地位。不仅如此,有研究甚至从母乳中分离出了活的双歧杆菌菌株[2],说明母乳不仅通过营养物质影响肠道菌群组分,还可以直接传递益生菌至婴儿体内。

双歧杆菌不仅能够帮助代谢营养物质,还 影响新生儿早期免疫系统发育,抑制过度的免疫反应 ,缺乏双歧杆菌的婴幼儿在成长过程中出现过敏和哮喘的几率更高[3]。然而双歧杆菌的代谢产物对免疫细胞功能调控的分子机制还不清楚。

为了回答这一问题,Henrik M. Roager教授实验室的科研人员们募集了59名健康的非早产丹麦婴幼儿,平均年龄9.1个月,仍接受母乳的有24人,已断奶或没有接受过母乳喂养的有35人。首先采集了这些婴幼儿的粪便进行16S rRNA基因测序和超高性能液相色谱-质谱(UPLC-MS)检测其中的菌群组分以及代谢产物水平。

果然,在喝母乳的宝宝肠道中双歧杆菌相对含量更高,并且两组宝宝粪便中的双歧杆菌种类不同, 喝母乳宝宝组肠道内富集了婴儿型双歧杆菌,主要包括 B. longum B. bifidum 和 B.breve ,另一组更多的是非母乳型双歧杆菌/后天型双歧杆菌, 包括 B. adolescentis , B.animalis/pseudolongum 和 B. catenulatum ,看来婴儿时期的食物来源也决定了宝宝体内双歧杆菌的种类。

在代谢产物方面, 母乳喂养宝宝的粪便中吲哚乳酸(ILA)、4-羟基苯基乳酸(4-OH-PLA)、苯乳酸(PLA)这三种芳香乳酸的含量高于不喝母乳这一组,并且这三种芳香乳酸的含量 仅与“婴儿型双歧杆菌” B. longum B. bifidum 和 B. breve 这三株菌株的丰度呈显著正相关 ,另外还发现芳香族丙酸、芳香族氨基酸,以及芳香乙酸的含量和这几株双歧杆菌的丰度呈负相关。

在另一组更小的宝宝(0-6个月)粪便中也观察到了类似的肠道菌群结构,以及婴儿型双歧杆菌和芳香乳酸的正相关性。

图2. a-b母乳喂养组(红)和断奶组(蓝)宝宝肠道菌群组分相似度以及双歧杆菌含量情况

那么是否是这三株双歧杆菌将芳香族丙酸、芳香族氨基酸转化成了芳香乳酸呢?

为了验证这一假设,科研人员在厌氧环境下对12株双歧杆菌菌株进行了体外培养,培养的过程中分别添加了葡萄糖或人乳寡糖作为唯一的碳水化合物来源,并且添加了三种芳香族氨基酸。结果发现 B. bifidum B. breve , B. longum ssp. longum B. longum ssp. infantis 和 B. scardovii 这几种双歧杆菌能够大量合成上述的三种芳香乳酸,而且在以人乳寡糖作为碳水化合物来源时的产量更高。

另外,科研人员还找到了 参与这一代谢过程的关键酶——芳香乳酸脱氢酶。当把 B.longum ssp. Infantis 中的芳香乳酸脱氢酶转移到大肠杆菌中,大肠杆菌也能够合成吲哚乳酸、4-羟基苯基乳酸、苯乳酸这三种芳香乳酸。而缺失芳香乳酸脱氢酶的双歧杆菌突变株,不论在体外培养基中还是在无菌小鼠体内合成芳香乳酸的能力都显著下降。而且这个酶在 B. longum ssp. longum 、 B. longum ssp. Infantis 、 B. bifidum 、 B. breve 和 B. scardovii 中具有很高的同源性,在非双歧杆菌中则没有找到同源性大于60%的基因序列。

图3. 体外培养实验验证双歧杆菌通过芳香乳酸脱氢酶代谢合成芳香乳酸

接下来的关键问题就是婴儿型双歧杆菌的代谢产物芳香乳酸是如何调节免疫细胞功能的。其实很多芳香族氨基酸的代谢产物,比如吲哚和吲哚乳酸已被证明可以通过结合细胞表面的羟基羧酸受体 3 和芳烃受体影响免疫细胞功能[4-5]。在这项研究中,科研人员分离了人外周血中的免疫细胞,通过体外实验重点关注了芳香乳酸对T细胞和巨噬细胞分化发育的影响。

实验发现, 吲哚乳酸能够通过作用于T细胞表面的芳烃受体,促进Th17细胞分化过程中白介素22(IL-22)的表达。IL-22对于维持肠上皮细胞紧密连接和抵御肠道黏膜处的病原微生物入侵起到重要作用。

另一方面, 吲哚乳酸通过作用于巨噬细胞表面的芳烃受体和羟基羧酸受体3,抑制了巨噬细胞促炎性细胞因子(IL-12p70)的表达和过度炎症反应。值得注意的是,芳香乳酸可以被肠上皮细胞吸收并转入血液,参与系统性的免疫细胞功能调控,可能这也是为什么肠道菌群在婴幼儿时期对免疫系统发育的影响不仅局限在肠道的原因之一。

图4. 芳香乳酸对人外周血中T细胞和巨噬细胞功能的调控

这样看来,双歧杆菌真的没少为宝宝的生长发育做贡献。有些厂商已经开始在配方奶粉或给妈妈的益生菌里添加双歧杆菌或吲哚这类代谢产物,芳香乳酸会不会成为调节新生儿免疫系统发育的新型膳食补充剂呢?

当然也别忘了体内肠道微生物间存在错综复杂的竞争,芳香乳酸究竟能对免疫系统发育产生多大的影响还有待体内实验的验证。

参考文献

1. Laursen, MF, et al., Bifidobacterium species associated with breastfeeding produce aromatic lactic acids in the infant gut. Nature microbiology, 6, 1367–1382, 2021

2. Gueimonde M, et al., Breast milk: a source of bifidobacteria for infant gut development and maturation? Neonatology, 92, 64-6 (2007).

3. Stokholm, J. et al. Maturation of the gut microbiome and risk of asthma in childhood. Nat. Commun. 9, 141 (2018).

5. Zelante, T. et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity 39, 372–385 (2013).

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